UNIST·이대, 뇌졸중 손상 완화하는 신종 면역세포 발견
뇌에 피 다시 통했을 때 되레 뇌세포 죽는 손상 완화... 신종 미세아교세포 발생 원리도 규명
Prdx1 유전자 없으면 신종 미세아교세포 활성화 안 돼… Redox Biology 게재
뇌졸중으로 인한 뇌 손상을 막는 새로운 세포가 발견됐다.
UNIST 생명과학과 박성호 교수와 이화여자대학교 오구택 교수 공동연구팀이 뇌졸중 손상을 막는 신종 미세아교세포를 발견하고 이 세포의 발생 원리를 규명했다. 미세아교세포(microglia)는 원래 뇌를 비롯한 중추신경계에만 분포하면서 병원균, 죽은 세포 등을 먹어치우는 면역 담당 세포로 알려진 세포다.
새롭게 발견된 이 미세아교세포는 뇌졸중 재관류(再灌流) 손상을 줄여주는 것으로 나타났다. 재관류 손상은 막힌 혈관을 뚫는 등 혈액의 흐름을 복구해 뇌 조직에 다시 산소를 공급해 줬을 때 뇌세포가 오히려 죽는 현상이다. 원인이 불분명 했지만 최근 조직 내로 산소가 갑자기 다시 들어오면서 발생하는 산화 손상이 그 원인 중 하나로 지목되고 있다.
연구에 따르면, SAM(Stroke-Associated Microglia)이라고 명명된 이 미세아교세포는 항산화 작용으로 뇌를 보호하는 기능을 할 것으로 추정된다. 이를 입증할 강력한 증거도 찾아냈다. 바로 이 미세아교세포가 Prdx1이라는 유전자와 밀접하게 연관 된 것이다. Prdx1은 활성산소 스트레스에 저항하는 단백질을 합성(발현)하는 유전자인데, 이 유전자가 결핍된 경우에는 신종 미세아교세포가 활성화 되지 않았다.
또 쥐의 뇌동맥에 일시적 혈류 장애를 유발하는 수술을 한 뒤, 뇌 조직 변화를 관찰했을 때 Prdx1이 결핍된 쥐는 그렇지 않은 쥐보다 재관류성 뇌 손상이 더 크게 발생했다.
(단일세포분석으로 발견된 신종미세아교세포와 해당 미세아교세포 활성 유전자 결핍시 발생하는 뇌손상단일세포분석으로 발견된 신종미세아교세포와 해당 미세아교세포 활성 유전자 결핍시 발생하는 뇌손상)
(단일세포전사체 분석 결과와 미세아교세포 활성 유전자 결핍시 발생하는 뇌 손상 비교
(좌측) 뇌졸중 손상에 따른 새로이 활성화되는 미세아교세포(Stroke-Associated Microglia (SAM) 타입. 단일 세포의 유전자 발현 패턴이 점으로 표기되어 있다. 새롭게 발견된 미세아교세포 종은 검은색 원 안에 있다.
(우측) 뇌 절편 염색(TTC) 사진. Prdx1 유전자의 결핍(Prdx1-/-)시 뇌졸중 손상 증가를 보여준다. 노랗고 딱딱하게 굳은 손상 부분이 많다.)
박성호 교수 “뇌졸중 쥐에서 항산화 특이성을 갖는 미세아교세포 군집을 세계 최초로 밝혔다”라며 “뇌졸중 후유증을 줄이기 위한 새로운 치료 표적과 예후 예측 지표를 제시한 연구” 라고 의미를 설명했다. 한편, 미세아교세포가 알츠하이머성 치매와 같은 퇴행성 뇌질환과도 연관이 있다는 사실이 최근 밝혀진바 있다.
연구팀은 이 같은 신종 미세아교세포를 단일세포분석 기법을 통해 발견할 수 있었다. 여러 세포들의 유전자 발현 패턴을 단일 세포 수준에서 분석할 수 있는 기술이다. 이를 통해 미세아교세포들 사이에서 유전자 발현 패턴이 다른 미세아교세포 군집을 발견하고, 이를 SAM이라고 명명했다.
이번 연구는 UNIST 생명과학과 이원효 박사과정 연구원과 이화여자대학교 생명과학과 김시내 박사과정 연구원이 제1저자로 참여했다.
연구결과는 항산화생물학의 정상급 학술지인 레독스 바이올로지(Redox Biology) 8월호에 공개됐다. 연구 수행은 한국연구재단의 지원을 받아 이뤄졌다.
(논문명: The antioxidant enzyme Peroxiredoxin-1 controls stroke-associated microglia against acute ischemic stroke)
[붙임] 연구결과 개요
1. 연구배경
뇌졸중은 세계적으로 주요한 사망 원인 중 하나이며, 한국인 사망원인 2위다. 허혈성 뇌졸중1)은 뇌동맥 혈관이 터지거나 막혀 뇌 조직으로 갈 혈류가 줄면서 뇌 조직이 손상을 입는 질환이다. 뇌 세포가 혈액 속 산소를 제대로 공급받지 못해 죽고 마는 것이다.
하지만 막힌 혈관을 뚫는 등의 방식으로 뇌 혈류를 정상화해도 뇌 조직이 손상 되는데, 이를 재관류 손상이라 한다. 최근 산화 스트레스가 이러한 손상을 입히는 것으로 밝혀지고 있다. 이 때문에 급성 뇌졸중의 치료에 있어 항산화 물질을 통한 치료법은 중요한 접근법이다.
한편, 뇌는 피부와 같은 일반조직과 달리 면역 특권이 있는 조직으로 뇌질환 발병 시 뇌 조직 내 면역세포 반응이 조직 손상과 회복에 중대한 역할을 할 것으로 예상할 수 있다.
뇌를 비롯한 중추신경계에만 존재하는 미세아교세포2)도 그 면역세포 중 하나다. 더구나 최근 연구에 따르면 알츠하이머 등의 퇴행성 뇌질환에 관여하는 미세아교세포(Disease Associated Microglia; DAM)의 발견이 보고되었고, 다양한 뇌질환에서 미세아교세포의 역할이 중요시되고 있다.
2. 연구내용
연구팀은 차세대 염기서열 분석법(NGS)중 하나인 단일세포 전사체 분석법(scRNAseq)3)을 통하여 뇌졸중 손상에 대해 특이적으로 반응하는 미세아교세포의 하위분류를 발견하였다. 뇌졸중이 발생했을 때 각종 항산화 인자들의 발현이 증가한 미세아교세포가 발견된 것이다. 뇌졸중 관여 미세아교세포(Stroke Associated Microglia; SAM)로 명명된 이 세포는 주요 항산화물질을 발현하며 산화 스트레스에 대한 저항성을 보일 것으로 추측된다.
또 이 미세아교세포는 Peroxiredoxin-14) 단백질 유전자(Prdx1)에 의해 활성이 조절되는 것으로 나타났다. 기존에 뇌졸중 발병 기전에서 그 역할이 규명되지 않았던 Peroxiredoxin-1의 역할이 규명됐다. Prdx1 결핍은 새로 발견한 미세아교세포의 발생을 저해함과 동시에 더 큰 뇌손상을 야기했다. 쥐의 뇌동맥에 일시적 혈류장애를 유발하는 tMCAO5) 모델에서 이 같은 사실을 확인했다.
이를 통해, 뇌졸중 발병 기전에서 뇌를 보호하는 Peroxiredoxin-1의 기능과 이에 관여하는 미세아교세포의 존재를 밝혀냈다.
3. 기대효과
항산화물질을 통한 뇌졸중 치료 방법에 대한 새로운 실마리를 제공할 것이라 기대하며, 뇌졸중에 의한 뇌손상에 대한 새로운 치료 표적 및 질병 예후 예측 지표로서 미세아교세포의 가치를 재정립할 수 있을 것으로 기대한다.
[붙임] 용어설명
1. 허혈성 뇌졸중(Ischemic stroke)
뇌동맥 폐색 등으로 인해 뇌로 향하는 혈류량이 감소하여 발생하는 뇌졸중
2. 미세아교세포(Microglia)
중추신경계에 존재하는 면역세포로 뇌조직 상주성 대식세포의 일종으로 분류됨. 주로 중추신경계의 사멸한 세포나 병원물질, 잉여 단백질을 식세포작용을 통하여 제거하는 것으로 알려짐.
3. 단일세포 전사체 분석법(single Cell RNA sequencing; scRNAseq)
배양된 세포 혹은 조직의 세포 하나하나를 분리하여 각 단일 세포의 전사체 (RNA transcriptome)을 분석하는 기법으로, 차세대 염기서열 분석 기술의 한 종류
4. Prdx1(Peroxiredoxin-1, Prx1)
활성 산소 스트레스에 저항하는 항산화 단백질의 일종. Prdx1 유전자에 해당 단백질 정보가 암호화되어 있다.
5. tMCAO
뇌의 양 반구로 향하는 뇌동맥중 하나를 일정 시간동안 폐색 후 재관류해주는 실험 모델로, 폐색이 일어난 쪽의 뇌를 Ipsilateral hemisphere(Ipsil), 반대쪽을 Contralateral hemisphere(Cont)로 표기한다.
